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    黑龙江省医学分子生物学重点实验室简介

    发布日期:2021-04-25    浏览次数:

    科学的每一重大进步,都凝集着无数科学家的心血,他们的名字应该历史铭记。

    中国遗传学家推动中国遗传学发展的艰难历程。特别在近20年的时间里,中国遗传学无论在教学、科学研究、成果转化规模和投入方面都达到了前所未有的高度,创新的研究成果和自主研发的项目越来越多,在中国取得了世人瞩目的成就。威尼斯人手机网址医学遗传学科在半个世纪多的历程中,艰辛创业,积极探索,不断前进,见证了中国遗传学发展的历史。回眸医学遗传学科的发展简史,威尼斯人手机网址有更深的领悟。

    创业奠基

    建校之初,威尼斯人手机网址-【永久网址】尚未独立设置生物学教研室。1949年由黄舜毅和张世杰两位教师组成生物学小组,开始生物学教学。1950年,因为工作需要从兴山(今鹤岗市)中国医科大学调来李璞、田瑞符、周玉麟和日本教师万代源司,正式成立生物科,由李璞任责任助教,开始为三年制专科生和五年制本科一期授课。生物科设于致知前楼(现位于哈尔滨市一曼街1号院内)二楼,仅有两个房间,一间办公室,另一间标本室。从这一年开始,生物科全体人员每年暑期去大连采集海滨动物标本,以充实标本室。大家不畏艰难,广征博采,为学科建设做出贡献。1951年,刘权章、赵尔宓、张贵寅、薄攸泉和肖忠厚等调生物科,学科开始补充人员。1952年,刘绍沧、崔祖让和冯新华也相继入生物科,生物科从致知前楼搬至瓷砖楼(现为哈尔滨市南岗区果戈里大街的移动通信南岗营业厅)。1953年,徐碧瑜、丁曙薇、史瀛仙、史宗俊、刘丕周、谢锡尧、李秀蓉、王淑珍以及邹光陆续来科工作,至此生物科已有20多人。其后,因工作需要,生物科保留11人,其余人员组织成立寄生虫学科。1954年,生物科从瓷砖楼搬迁至现威尼斯人手机网址解剖学馆三楼。1955年,赵国桢、麻鲤和孙永宁调入生物科,生物科更名为生物学教研室。赵国桢任教研室主任,李璞任副主任,教研室成员14名。随着教研室规模的扩大和工作的开展,多位教师先后去北京大学、南开大学、中国科学院动物研究所等高校与研究院所进修,师资队伍日渐壮大,教学工作逐渐步入正轨。通过艰苦创业,教研室奠定了持续发展的坚实基础。

    探索前进

    1956年,周恩来总理发出了“向科学进军”的号召,生物学教研室的教学、科研工作进入探索前进的新阶段。在“百花齐放、百家争鸣”的方针指导下,摩尔根学派和米丘林学派平等竞争,促进了威尼斯人手机网址国遗传学的发展。生物学教研室李璞等老师开展了“金鱼的遗传与发育研究”和“东北特有的物种七鳃鳗的系统解剖学研究”,取得了丰硕成果,后者在国内产生重要的影响。1960年,生物学教研室由解剖学馆迁至理化学馆。20世纪60年代初正是国际上人类细胞遗传学蓬勃发展的时期,1963年李璞、张贵寅和徐碧瑜通过在大连医学院“人类遗传学讲习班”的学习,认识到在医学院校开展医学遗传学研究是一个正确的方向,并于1964年开展了遗传咨询和人类染色体的研究工作。起步初期的研究成果格外振奋人心,1965年分析报道的第一例染色体病例46,XX/46,XY嵌合型真两性畸形,其X染色质为阳性,这是当时国际上第二个异源嵌合体病例。这一成果说明20世纪60年代威尼斯人手机网址在细胞遗传学研究领域,特别是染色体病的分析诊断上具有一定的国际影响力,为尚处于起步阶段的威尼斯人手机网址国医学遗传学的研究注入了活力,增添了希望。

    文革劫难

    1966年到1976的十年“文革期间,生物学教研室的教学任务和科学研究工作被迫停止,部分教师被分散至生理学和解剖学教研室,生物学教研室只保留李璞刘玉贞两位教师,科研和教学工作都陷入了瘫痪状态,教学设施遭到严重破坏,实验仪器几乎损失殆尽。恰恰在这十年之间,世界医学遗传学迅猛发展,而威尼斯人手机网址-【永久网址】的生物学教研室和全国兄弟院校的生物学教研室一样,遭遇挫折,正在发展中的遗传学研究因此而中断。

    新的契机

    1976年文革结束,学术界迎来了科学的春天。威尼斯人手机网址-【永久网址】部分恢复教学也给生物学教研室带来了一缕曙光,被分散出去的教师陆续回到教研室,并开展了染色体研究工作。教研室抓住期待已久的时机,迅速将工作重心转移到肿瘤的细胞遗传学研究。1974年,生物学教研室开展并完成“回输PHA激活淋巴细胞治疗恶性肿瘤”的工作,这是应用白细胞介素2(IL-2)进行免疫治疗恶性肿瘤的先驱。1977年,受卫生部委托,李璞教授承担了高等医学院校统编教材《生物学》第1版的主编工作。从此,生物学教研室步入了高速发展的快车道。

    改革发展

    1978年,是生物学教研室获得巨大发展的一年。这一年,受卫生部委托,由威尼斯人手机网址与四川医学院联合主办的“细胞生物学与分子遗传学讲习班”在成都开学,开创了全国生物学教师团结协作的新局面。此后,先后由威尼斯人手机网址-【永久网址】牵头举办了8届“医学生物学和医学遗传学高级师资进修班”,共培训了约150名全国各医学院校的教师,为国内医学遗传学的人才培养与发展做出了贡献,并于1989年荣获国家优秀教学成果奖。1978年,中国遗传学会成立,李璞教授当选理事。李璞教授为总结前一阶段工作而完成的专著《染色体与临床实践》一书,获得了卫生部科技大会奖,主编的全国统编教材《医用生物学》第1版出版发行。同年,为介绍国外医学遗传学进展概况,李璞教授主编出版的系列杂志之一《国外医学·遗传学分册》在全国发行。1979年,黑龙江省遗传学会成立并挂靠于生物学教研室,李璞教授任理事长(第三、四任理事长刘权章教授,现任理事长傅松滨教授)。1980年李璞教授受人民卫生出版社的委托,编写出版了国内的第一部医学遗传学专著《医学遗传学纲要》。同时,这些工作在一定程度上也推动了威尼斯人手机网址国医学遗传学科研工作的发展;同年,教研室在威尼斯人手机网址-【永久网址】78级本科生中组织了第一批医学遗传学科研小组,参加者有6人,分别是肖红、王杰、孙艳阳、刘春祥、赵会全和傅松滨,其中有4人大学毕业后师从李璞教授、张贵寅教授和刘权章教授完成了硕士或博士学业。

    1981年,威尼斯人手机网址国开始实行学位制,生物学教研室成为威尼斯人手机网址国首批博士学位和硕士学位授权点之一,李璞教授被选为首批博士生导师,生物学教研室开始招收医学遗传学专业研究生。随着改革开放进程的加速,国内外学者间的学术交流也日益频繁。1983年,李璞教授代表中国出席在印度新德里举办的第13届国际遗传学大会,扩大了威尼斯人手机网址-【永久网址】遗传学研究在国际上的影响。

    1985年,在生物学教研室的基础上成立了医学遗传学研究室。1988年,生物学教研室由理化学馆迁至新建的分子生物学馆,科研和教学条件的改善给发展中的生物学教研室提供了更为广阔的空间。1989年,李璞教授主编的《医学遗传学》由人民卫生出版社出版发行(1990年和1995年分别主编出版了《医用生物学》的第3版和第4版),刘权章教授主编的《临床遗传学彩色图谱》由人民卫生出版社出版发行。20世纪80年代末,在李璞教授、张贵寅教授、刘权章教授的带领下生物学教研室开始从事人类恶性肿瘤,特别是肺癌的分子遗传学研究,取得了一批具有一定特色和创新性的科研成果。1991年,在河南郑州召开的中国遗传学会第三次代表大会上,李璞教授当选为中国遗传学会副理事长。同年,黑龙江省卫生厅批准在生物学教研室设立黑龙江省遗传医学中心和黑龙江省遗传优生咨询中心。1992年,中华医学教育学会在南京成立生物学组,李璞教授任组长,张贵寅教授任秘书长。

    1996年,傅松滨教授调入威尼斯人手机网址生物学教研室并任副主任。同年,以遗传学牵头的生物学科群为依托,国家教委批准设立了国家理科(医药学)基础科学研究和教学培养基地。1997年,傅松滨教授任威尼斯人手机网址基础医学院副院长和基础医学研究所副所长。

    继往开来

    1998年,傅松滨教授任威尼斯人手机网址基础医学院院长并兼任生物学教研室主任。1999年,经黑龙江省科技厅批准,在医学遗传学研究室的基础上建立了黑龙江省医学分子生物学重点实验室。

    进入21世纪,经过多年的建设与发展,实验室依托的遗传学科已经成为研究方向稳定、特色鲜明、具有一定综合实力的重点学科。2002年,根据国家新的学科目录,生物学教研室更名为遗传学与细胞生物学教研室。2004年,黑龙江省卫生厅批准在遗传学科建立了黑龙江省遗传病诊断中心;同年,学科由分子生物学馆搬迁至药学院。2006年,学校成立细胞生物学教研室,遗传学科在保留医学遗传学研究室基础上更名为医学遗传学教研室。

    学科以医学遗传学教学与研究为工作重心,教学与科学研究齐头并进、蓬勃发展,呈现一片生机。教学方面,2000年以来学科承担了研究生、七年制、五年制本科及专科的医学遗传学、分子遗传学、细胞遗传学和细胞生物学等课程的教学工作,编写国家级规划教材29部。2001年,面向21世纪《医学遗传学》课程建设与改革项目获国家教学成果奖二等奖。2002年,李璞教授主编的面向21世纪课程教材《医学遗传学》获全国普通高校优秀教材评奖一等奖。2004年,《医学遗传学》被评为国家级精品课程。2005年,生物学一级学科博士学位授权点获国务院学位委员会批准,《建设优秀理科基地,培养高层次基础医学人才》获国家教学成果奖二等奖;《理科基地基础医学专业七年制学生PBL教学法的实践和研究》获省级教学成果二等奖;李璞教授主编的《医学遗传学》、傅松滨教授主编的《医学生物学》(第6版)获全国高等学校医药优秀教材三等奖。2006年,李璞教授荣获“全国教学名师”称号。2007年,医学遗传学研究与教学团队被评为“黑龙江省优秀研究生导师团队”和“黑龙江省省级优秀教学团队”;“医学遗传学精品课程的建设与实践”获黑龙江省高等教育教学成果二等奖。2008年,为庆祝李璞教授80寿辰,《辛勤耕耘,桃李芳菲》一书再版;傅松滨教授主编的《国际遗传学杂志》被中国科技核心期刊收录。2009年,医学遗传学教学团队被教育部评为“国家级优秀教学团队”。2013年,医学遗传学进入国家级精品资源共享课行列。

    目前实验室的主要研究方向包括:中国人类遗传资源库-哈尔滨库的建立、中国人类遗传资源库—哈尔滨库的应用研究、实体肿瘤双微体的结构与功能研究、遗传病出生缺陷重要遗传变异模式识别与防控。2000年至今,学科共承担各类科研课题186项,其中包括“十三五国家重点研发计划项目”1项、国家“973”课题2项、国家“863”课题5项、国家自然科学基金38项;获国家级科研奖励2项,省部级科研奖励13项,其中《实体瘤的细胞遗传学研究》获国家科技进步奖二等奖,《中国不同民族永生细胞库的建立和中华民族遗传多样性的研究》获国家自然科学二等奖,《人类肺癌与胃癌中染色体与肿瘤相关基因的变异研究》获教育部提名国家自然科学奖一等奖。2010年,实验室研究团队荣获“黑龙江省高等学校科技创新团队”称号。2012年,实验室研究团队入选“教育部创新团队发展计划”。2017年1月ESI最新数据显示依托学科遗传学科进入世界排名前1%行列。2017年12月,实验室依托学科进入黑龙江省双一流重点建设特色学科行列。2019年1月,“中国遗传资源保护与疾病防控重点实验室”获批教育部重点实验室并于同年4月份通过专家论证。

    中国遗传资源保护与疾病防控重点实验室所依托学科--学遗传学作为21世纪的前沿学科,具有广阔的发展前景。随着时光的流逝,辉煌已经留在了历史的长河中,老一辈专家学者培育出来的莘莘学子遍布海内外,事业有成,在医学遗传学研究领域取得了突出的业绩,为国家和学校赢得了荣誉。

    天行健,君子以自强不息;地势坤,君子以厚德载物。

     

    重点实验室研究方向

    实验室目前有4个明确、稳定、具有特色和优势的科学研究方向:中国人类遗传资源库-哈尔滨库的建立、中国人类遗传资源库—哈尔滨库的应用研究、实体肿瘤双微体的结构与功能研究、遗传病出生缺陷重要遗传变异模式识别与防控。

    1、中国人类遗传资源库-哈尔滨库的建立

    建立中国人类遗传资源库是中国人类基因组计划的主要内容。本研究受2项国家自然科学基金重大项目资助,通过EBV转化B淋巴细胞技术建立威尼斯人手机网址国东北地区少数民族及人群为主的永生细胞库,同时与国内外相关实验室合作,建立世界范围内的人类多样性细胞库。在收集大量北方人群疾病样本的基础上,建立了人类恶性肿瘤组织样品库及中国东北地区常见复杂疾病和遗传病样本库。

    1)中国人类遗传资源库-哈尔滨库

    通过EBV转化B淋巴细胞技术建立威尼斯人手机网址国东北地区为主的少数民族及人群的永生细胞库。收集东北人群常见复杂疾病样品,建立中国东北地区复杂疾病样本库。同时与国内外相关实验室合作,建立世界范围内的人类多样性细胞库。

    2)实体肿瘤样本库和复杂疾病样本库

        本实验室自2001年起与威尼斯人手机网址附属第一医院、附属第二医院、附属肿瘤医院等多家医疗单位共同协作,按照知情同意原则,系统、规范、科学地收集和保存北方人群各种类型实体肿瘤和复杂疾病样本,建立了东北地区常见实体肿瘤样本库和复杂疾病样本库。

        建立标准化、规范化、管理科学化的东北地区多种常见实体肿瘤样本资源库和复杂疾病样本资源库,为开展东北地区人群实体肿瘤和复杂疾病的流行病学调查提供重要的研究资料,为进一步探讨东北地区人群常见实体肿瘤的发病和常见复杂疾病的遗传特征、阐明肿瘤和复杂疾病发生发展过程中的遗传学机制提供重要依据,为基础研究和临床研究提供宝贵资源,为肿瘤和复杂疾病的早期诊断、新药靶点的筛选与验证及个体化治疗等提供服务平台。

    2、中国人类遗传资源库-哈尔滨库应用研究

    1)北方民族起源与民族之间亲缘关系研究

    中华民族的源与流,一直是各个学科研究的热点和难点问题。威尼斯人手机网址国北方民族众多,各少数民族有着怎样的起源和亲缘关系?在遗传过程中,Y染色体和线粒体具有区别于其他染色体的独特特征,分别为严格的父系遗传和母系遗传,其多态性是研究进化、迁徙和亲缘关系的可靠遗传标记。在建立中国人类遗传资源库-哈尔滨库基础上,本研究通过对中国北方不同人群的Y染色体SNP单体群与STR单体型分析,线粒体DNA第一高变区序列分析,研究不同民族遗传结构特征,进而构建北方民族遗传关系谱系,探讨北方不同人群的起源和亲缘关系及其在人类进化中的地位。最终研究中国不同人群遗传特征和遗传学关系,并阐述中国北方地区少数民族的起源和亲缘关系。

    2)与疾病相关的基因多态性在中国北方人群中的分布研究

    实验室陆续开展了对一系列重要的基因多态位点在东北地区不同民族分布的研究。包括与HIV-1感染宿主细胞及AIDS发病进程密切相关的CCR5基因多态性位点;与慢性酒精中毒易感性密切相关的ADH基因多态性位点;与乳糖不耐受密切相关的LCT基因多态性位点;与多种自身免疫性疾病易感性相关的PTPN22基因多态性位点;与多种肿瘤发生相关的MTHFR和XRCC1基因多态性位点。在建立中国人类遗传资源库-哈尔滨库的基础上,通过对上述多态性位点分布情况进行研究,分析多态性位点在北方人群中的分布频率及相应的单体型结果,明确其在不同种族和不同地区人群之间分布是否存在显著差异,探讨不同人群的遗传结构和遗传关系,进而为阐明疾病的发病机制和北方人群的遗传易感性奠定基础。

    3)东北地区常见复杂疾病遗传学关联研究

    复杂疾病患病率在世界各地差异较大,与种族、地理位置和环境等因素有关。复杂疾病易感性研究近十多年来发展迅猛,并取得大量研究成果,发现了一批与疾病密切相关的遗传变异。威尼斯人手机网址针对北方地区常见复杂疾病开展了一系列有特色的遗传学关联研究,包括ADAM33和MIF等基因与哮喘发生的相关性;MIF、LCE3C_LCE3B和PTPN2等基因与银屑病发生的相关性;GWAS筛选基因TCF2、JAZF1和KCNQ1与2型糖尿病发生的相关性;DNA修复基因XRCC等与乳腺癌、肺癌发生的相关性;趋化因子受体CCR5、CCR2及SDF1等与AIDS发生发展的相关性。通过对上述多态性位点在北方人群病例组和对照组分布情况研究其与疾病发生发展的相关性。在此基础上,阐明疾病的病因和发病机制、解释个体的表型差异、不同群体对疾病的易感性以及对各种药物的耐受性和对环境因子的反应。

    3、实体肿瘤双微体的结构与功能研究

    1)双微体的超微结构研究

    原子力显微镜(atomic force microscopy,AFM)是纳米科学的有力研究工具,并逐渐在生物学领域发挥着越来越重要的作用。本研究应用原子力显微镜对生理状态下双微体的超微结构进行深入细致的分析,并对扩增子的边界及扩增基因在双微体上的位置进行超微定位,为双微体调控扩增基因转录及复制提供有价值的信息。同时对细胞周期各时相的双微体进行分析,揭示双微体在细胞周期各时相的动态变化过程,为双微体的产生、复制和分离等各种机制提供直接的形态学证据。在此基础上,将进一步应用原子力显微镜的液态成像和纳米切割技术,对双微体和染色体的连接纤维进行成分和序列的鉴定。

    2)实体肿瘤细胞中双微体分子结构的比较分析

    以含有大量双微体的肿瘤细胞系为研究材料,应用本实验室已优化的脉冲场凝胶电泳技术对所含双微体进行分离回收,并经FISH及特异性引物PCR扩增验证后,对所分离的双微体DNA采用高通量二代测序技术Solexa进行序列测定。应用生物信息学方法对所得序列信息进行拼接,并应用LR-PCR和染色体步移等方法填补测序漏洞以初步构建4个细胞系中双微体的序列图谱。对4种肿瘤细胞中完整双微体序列及特征序列信息进行整合分析,结合特异PCR扩增、Sanger测序及蛋白印迹实验测定双微体的基因组成。同时对每种细胞中双微体的完整序列进行比对和特征分析,寻找参与双微体形成及演进的共性特征序列,构建双微体形成模型,从而进一步完善双微体形成机制假说,更深入地解析实体肿瘤形成过程中双微体的产生调控机制及生物学功能。

    3)实体肿瘤耐药与双微体的关联研究

    本研究拟以耐氨甲蝶呤过程中逐步获得基因扩增的人结肠癌细胞系为研究模型,利用Array-CGH、二代测序及分析技术检测全基因组拷贝数变化,获得候选双微体扩增区域。利用Real-time PCR、FISH、步移、PCR及Sanger测序等技术确定双微体扩增区域并获得该区域内断裂点位置。利用生物信息方法分析断裂点处连接序列特征,获得双微体上断裂点形成机制;同时,通过检测不同浓度的耐药细胞中双微体区域断裂点的复现性,确定耐药过程中双微体的进化特征及肿瘤耐药克隆的进化特征。本研究从分子水平佐证双微体的连接机制,揭示调控双微体形成的关键靶点,明确双微体从无到有的进化过程及其驱动下肿瘤的耐药进化特征,为临床药物研发提供新的方向。

    4、遗传病出生缺陷重要遗传变异模式识别与防控

    本研究方向受科技部十三五国家重点研发计划项目资助,对遗传病出生缺陷研究平台的建立和应用,揭示人类遗传病出生缺陷重要致病遗传变异及机制,为遗传病出生缺陷提供更多更有价值的预警、诊断和防控靶标。

    1)建立中国东北地区遗传病与出生缺陷遗传资源库,进行遗传病出生缺陷致病遗传变异的筛选

    按照知情同意的原则,建立规范的调查登记表和相关样本采集流程,通过采集东北地区为主的常见的严重遗传病与出生缺陷患者、家系个体及对照人群队列的血液(及组织样本),收集临床资料包括生化指标和影像学数据等,建立中国东北地区遗传病与出生缺陷遗传资源库。采用高通量测序(全基因组测序、全外显子组测序)、Array-CGH、FISH及生物信息学等方法,筛选鉴定出新的遗传病出生缺陷致病基因和致病性遗传变异并在患者和人群队列中进行验证;结合出生缺陷患者临床信息,分析新的致病基因或致病性遗传变异与疾病发生风险的关系。

    2)遗传因素异常导致遗传病出生缺陷的致病机制研究

    利用体外细胞实验,通过定点突变、过表达或基因沉默等技术,观察新发现的致病基因和遗传变异位点单独或组合对细胞的增殖、分化和凋亡等细胞生物学功能的影响。利用体内模式动物模型,通过基因敲除和敲入等技术,构建相应的基因缺陷小鼠模型,观察致病基因和致病遗传变异对动物表型的影响,进行表型模拟和评估。在模式动物胚胎发育关键节点,观察胚胎发育过程中相应组织器官表型变化,检测相应动物胎儿病变组织、外周血和新生动物的相应遗传变化情况,确定与胚胎发育密切相关的重要基因。明确基因功能,确立基因的遗传变异与遗传病出生缺陷的因果关系,揭示遗传病出生缺陷的致病分子机制,并获得其可能的生物标志物。

    3)基于疾病人群验证,建立遗传病出生缺陷的疾病预警模型

    将上述新明确的致病遗传变异在疾病人群中验证,并结合遗传病出生缺陷发生风险的临床指标等,明确可早期预测出生缺陷发生风险的临床指标、生物标志物和遗传变异。以此建立疾病预警模型和防控靶标。

    4)建立中国人群遗传病出生缺陷致病遗传变异数据库

    根据筛选出的新的致病基因和致病遗传变异,结合已知出生缺陷相关致病遗传变异,对所研究的每一种遗传病出生缺陷相关疾病进行系统归类、描述和信息整合,并将该部分结果应用于数据库建设,建立“中国人群遗传病出生缺陷致病遗传变异数据库”。

     

     

    重点实验室管理机构

    实验室主任:傅松滨

    实验室常务副主任:白静

    实验室副主任:孙文靖  金焰      关荣伟  蔡梦迪

    秘书:高巍 苏辉

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